Endogenní kanabinoidy, receptory, fyziologické role

Je popsána stručná historie objevu aktivní látky z konopí a následné objevy kanabinoid-ního receptoru a endokanabinoidů se stručným pohledem na jejich fyziologickou roli.

Konopí seté (Cannabis sativa L.) je dvoudo-má rostlina – má samčí a samičí rostliny. Vrcholky samičího květenství se nazývají marihuana a pryskyřice, která na těchto vrcholcích vzniká, se nazývá hašiš. V sou-časné době byly vyšlechtěny odrůdy ko-nopí, které ve svých vrcholcích obsahují i přes 30 % psychotomimeticky aktivní látky, která se nazývá (-)-trans-Δ9-tetra-hydrocannabinol (Δ9-THC). Díky tomu se dnes setkáváme především s marihua-nou, neboś její kvalita již dávno předčila na konopných polích sklízený hašiš.

Konopí se od pradávna používalo jako přadná a léčivá rostlina a také jako rekreační droga. Jako přadná rostlina se pravděpodobně užívalo již před více než dvaceti tisíci lety na Moravě či před dva-nácti tisíci lety v Číně. Jako léčivá rostlina se užívalo již před pěti tisíci lety v Číně. K léčbě je užívali také starověcí Asyřané, Egypťané, Indové či později Řekové a Římané. Z jeho psychoaktivních účinků se radovali Skytové a další národy až po dnešek.

Počátek vědeckého bádání lze sta-novit rokem 1899, kdy Thomas Barlow Wood a spol. izolovali z konopí první kanabinoidní látku, kterou nazvali can-nabinol. Dalším milníkem bylo určení struktury cannabinolu Robertem Sidney Cahnem v roce 1932, kdy nejistou zůsta-la pouze poloha hydroxylové a pentylové skupiny v molekule této látky. Na její správnou strukturu jsme si však museli počkat až do roku 1940, kdy ji určili na sobě dva nezávislé vědecké týmy kolem Alexandera Robertuse Todda a Rogera Adamse. Adams také izoloval a popsal další obsahovou látku, kanabidiol, ale strukturu se mu podařilo určit pouze částečně – struktura byla správná, ale nepodařilo se mu správně určit polohu dvojné vazby v terpenickém cyklu. Tu určil až v roce 1963 Raphael Mechoulam a Youval Shvo.

Čítať celý článok

Kanabinoidy a bolest

Kanabioidní analgezie je zajišśována orgány mozku, míchy a také na periferní úrovni. Oba receptory CB1 a CB2 jsou zavzaty do analgetického účinku kanabioidů. Kanabioidy nejsou primární transmitery, ale modulují jejich aktivity v různých synapsích. Kanabioidy mají vliv na zánětlivou a zvláště pak na neuropatickou bolest. Týká se to traumatické neuropatie, neuropatie u herpes zoster, diabetické neuropatie, HIV neuropatie a neuropatie vzniklé při chemoterapii. Kanabioidy rovněž ovlivòují bolest u roztroušené sklerózy mozkomíšní. Nevýhoda dlouhodobého používání kanabioidů je jejich schopnost vyvolávat psychózy a schizofrenii. Kanabioidy jsou velmi psychoaktivní a někdy je tento efekt významnější než efekt analgetický. Kanabioidy neovlivòují akutní bolest. Musíme počítat s faktem, že kanabioidy uvolòují substanci P v míše a inhibují uvolòování GABA a opioidů v primárních aferentních zakončeních. To může vysvětlit jejich pronociceptivní efekt. Syntetickými kanabioidy jsou Nabilon (Kanada, USA a Velká Británie) a Cesamed (Mexiko). Nabilon se používá jako adjuvantní terapie u chronické bolesti a dokonce u fibromyalgie. Velmi dobře kontroluje bolest u centrálních spasticity a pomáhá dokonce při nočních děsech. Je možné uzavřít, že kanabioidy představují velmi dobrou adjuvantní terapii v podmínkách chronické bolesti s významným psychologickým působením.
Kanabioiody jsou extraktem z látky Canabis sativa, která je dlouhodobě užívána i lékařsky po celé tisíciletí. Naše porozumění mechanizmům farmakologie kanabinoidů se datuje posledních dvacet let, kdy byly objeveny první receptory kanabinoidů. Jsou to dva receptory, které se vážou na G protein CB1, který je dominantně exprimován v neuronech centrálního a periferního nervového systému a kanabinoid CB2, který je primárně exprimován imunitními buòkami včetně glie. Agonisté těchto receptorů – kanabinoidy mají velikou šíři farmakologických vlastností a působí na imunomodulaci, na chuś, na paměś, na regulaci tělesné teploty a také na bolest. Endogenní ligandy těchto kanabinoidů neboli endokanabinoidy těchto receptorů byly identifikovány enzymaticky a byla charakterizována jejich syntéza i degradace.
Endogenní kanabinoidní systém má rozsáhlé fyziologicky důležité vlastnosti, které se stále ověřují. CB1 receptor je jeden z nejrozšířenějších receptorů v CNS. Kanabinoidy se neobjevují jako primární neurotransmitery, ale modulují aktivitu primárních neurotransmiterů v různých synapsích. Existuje mnoho velmi účinných selektivních agonistů kanabinoidů a také jejich antagonistů. Můžeme je studovat na geneticky modifikovaných myších a u nich můžeme studovat přesnou farmakologii těchto kanabinoidů (Cohen, 2008).

Čítať celý článok

Kanabinoidy u roztroušené sklerózy

Osoby s RS trpí řadou symptomů včetně bolesti, svalové spasticity a křečí, obtíží s močovým měchýřem, poruchami spánku apod. Úleva těchto symptomů zlepšuje kvalitu života pacientů s RS. Mnoho pacientů nemá dostatečnou úlevu při standardní léčbě. Podáváme přehled mechanizmu účinku kanabinoidů v situaci zánětu v CNS, jak je odvozen ze studií provedených u experimentální autoimunitní encefalomyelitidy, a přehled studií u pacientů s RS, které způsobily registraci Sativexu v řadě zemí. Sativex je farmaceutický produkt vyrobený z konopí, určený k léčbě spasticity a neuropatické bolesti u RS. Obsahuje Δ9-tetrahydrokanabinol (THC) a kanabidiol (CBD) v poměru 1:1. V nedávné době byly uskutečněny 3 klinické studie se Sativexem. Léčba signifikantně redukovala spasticitu (rezistentní vůči standardní léčbě) a neuropatické bolesti u pacientů s pokročilou RS, a to o 30 %. Odpověď na léčbu pozorovaná během prvních 4 týdnů je užitečným nástrojem v predikci responzivity. Sativex byl registrován v ČR 15. 4. 2011 pro léčbu spasticity u RS.

Čítať celý článok

Farmakologie kanabinoidů

Farmakologický výzkum syntetických nebo přirozených kanabinoidů (látek ovlivňujících kanabinoidní systém v organizmu) je velmi intenzivní a doufá se, že přinese nové léčebné možnosti. V klinické praxi jsou však zatím kanabinoidy používány jako standardní léčiva jen omezeně. Počet kontrolovaných studií léčebného využití konopí je malý, přitom jde o studie krátkodobé. Jejich výsledky svědčí pro to, že marihuana mírní neuropatickou bolest, zvyšuje chuť k jídlu a může snižovat spasticitu a bolest u pacientů s roztroušenou sklerózou. V některých částech světa se legalizuje marihuana k lékařským účelům za určitých podmínek. Tato otázka však je nadále považovaná za spornou. Budoucnost léčebného využití kanabinoidů záleží na syntéze farmak cíleně ovlivňujících endokanabinoidní systém a na rychle se rozvíjejícím výzkumu fytokanabinoidů. Podmínkou ovšem je, aby budoucí kanabinoidy v něčem předčily jiná léčiva.
Rostliny jsou od pradávna zdrojem nebo inspirací pro hledání léčiv. Patří mezi ně i konopí. Pokroky chemie, farmakologie, molekulární biologie a dalších vědních oborů umožnily v mnoha případech zjistit, které složky různých rostlinných produktů působí, jaké mají chemické složení, účinky, jakým způsobem působí, a díky těmto poznatkům syntetizovat a objevovat podobné látky, které mají výhodnější vlastnosti a mohou být použity jako léčiva. Příkladem může být opium (zaschlá šťáva z nezralých makovic), jehož účinné složky (morfin aj.) byly izolovány a chemicky určeny již v 19. století. Staly se vzorem pro syntézu a objev mnoha účinných analgetik a jiných opioidních léčiv dnes běžně používaných v celém světě. V sedmdesátých letech 20. století bylo poznáno i místo působení těchto látek na molekulární úrovni (opioidní receptory), což umožnilo objev tělu vlastních látek působících na těchto receptorech (endogenních morfinů neboli endorfinů). Podobný vývoj, i když opožděný a zatím z hlediska uplatnění v medicíně méně úspěšný, vidíme u léčebného využití látek obsažených v konopí Cannabis a u látek podobného typu nazvaných kanabinoidy.

Čítať celý článok