fbpx
CBD

Endogenní kanabinoidy, receptory, fyziologické role
doc. RNDr. Lumír Ondřej Hanuš, DrSc., Dr.h.c.mult.
Hebrejská Univerzita, Jeruzalém, Izrael
zdroj: REVUE ČESKÉ LÉKAŘSKÉ AKADEMIE 8/2012

Souhrn
Je popsána stručná historie objevu aktivní látky z konopí a následné objevy kanabinoid-ního receptoru a endokanabinoidů se stručným pohledem na jejich fyziologickou roli.

Konopí seté (Cannabis sativa L.) je dvoudo-má rostlina – má samčí a samičí rostliny. Vrcholky samičího květenství se nazývají marihuana a pryskyřice, která na těchto vrcholcích vzniká, se nazývá hašiš. V sou-časné době byly vyšlechtěny odrůdy ko-nopí, které ve svých vrcholcích obsahují i přes 30 % psychotomimeticky aktivní látky, která se nazývá (-)-trans-Δ9-tetra-hydrocannabinol (Δ9-THC). Díky tomu se dnes setkáváme především s marihua-nou, neboś její kvalita již dávno předčila na konopných polích sklízený hašiš.

Konopí se od pradávna používalo jako přadná a léčivá rostlina a také jako rekreační droga. Jako přadná rostlina se pravděpodobně užívalo již před více než dvaceti tisíci lety na Moravě či před dva-nácti tisíci lety v Číně. Jako léčivá rostlina se užívalo již před pěti tisíci lety v Číně. K léčbě je užívali také starověcí Asyřané, Egypťané, Indové či později Řekové a Římané. Z jeho psychoaktivních účinků se radovali Skytové a další národy až po dnešek.

Počátek vědeckého bádání lze sta-novit rokem 1899, kdy Thomas Barlow Wood a spol. izolovali z konopí první kanabinoidní látku, kterou nazvali can-nabinol. Dalším milníkem bylo určení struktury cannabinolu Robertem Sidney Cahnem v roce 1932, kdy nejistou zůsta-la pouze poloha hydroxylové a pentylové skupiny v molekule této látky. Na její správnou strukturu jsme si však museli počkat až do roku 1940, kdy ji určili na sobě dva nezávislé vědecké týmy kolem Alexandera Robertuse Todda a Rogera Adamse. Adams také izoloval a popsal další obsahovou látku, kanabidiol, ale strukturu se mu podařilo určit pouze částečně – struktura byla správná, ale nepodařilo se mu správně určit polohu dvojné vazby v terpenickém cyklu. Tu určil až v roce 1963 Raphael Mechoulam a Youval Shvo.


Obr. 1: Hlavní kanabinoidní látky izolované z Cannabis sativa L. (konopí setého).

První novodobé použití konopí jako léku se datuje do roku 1950, kdy Jan Ka-belík a Zdeněk Krejčí při hledání antibak-teriálně účinných látek z vyšších rostlin narazili na konopí. To začali společně s Františkem Šantavým studovat a v roce 1955 se jim podařilo z něj izolovat první kanabinoidní kyselinu, kyselinu kanabi-diolovou, která byla účinná na gram-po-zitivní mikroorganizmy. Konopí bylo na lékařské fakultě a ve fakultní nemocni-ci v Olomouci studováno a již koncem roku 1954 proběhla na lékařské fakultě v Olomouci konference na téma Konopí jako lék. A poté byla tinktura z konopí dodávána fakultní lékárně a používána především na herpes simplex virus, vari-cella zoster virus a dekubity dlouhodobě ležících nemocných. To byl pravý počátek novodobého použití konopí jako léku.


Obr. 2: Látka z vyšší rostliny (konopí) a látka z lidského mozku se vážou na tentýž kanabinoidní receptor se stejnou vazebnou aktivitou.

Již od počátku vědeckého výzkumu byl tento nasměrován na psychoaktivní látku, Δ9-THC, kvůli které se konopí uží-vá k rekreačním účelům. Její strukturu téměř správně určil také Adams – struk-tura byla opět správná jako v případě cannabidiolu, ale opět se mu nepodařilo správně určit polohu dvojné vazby v ter-penickém cyklu. V roce 1964 vyšla práce Františka Šantavého, zaslaná k publikaci v roce 1963, ve které nejen určil správ-nou polohu dvojné vazby v terpenickém cyklu cannabidiolu, kyseliny cannabi-diolové a tetrahydrocannabinolu, ale ur-čil správně také jejich absolutní konfigu-raci. V témže roce publikoval Yehiel Gao-ni a Raphael Mechoulam práci, podanou k tisku v únoru téhož roku, ve které se jim také podařilo správně určit polohu dvojné vazby v terpenickém cyklu. Až o tři roky později potvrdili tutéž absolut-ní konfiguraci tetrahydrocannabinolu, kterou určil Šantavý.

Když už byla známá psychoaktivní látka z konopí, kladli si vědci otázku, ja-kým způsobem tato látka působí na lid-ský organizmus a proč je vlastně konopí léčivé. Až v roce 1988 William Devane ob-jevil v mozku krys cannabinoidní receptory, na které se Δ9-THC váže. 

Aktivní složka cannabis, Δ9-THC, projevuje své účinky vazbou na CB1 receptory na presynaptických nervových zakončeních v mozku. Vázání Δ9-THC na CB1 receptory aktivuje G-protein a aktivuje/ inhibuje řadu signálních transdukčních drah. G-protein inhibuje přímo vápníkové a sodíkové, na napětí závislé, kanály typu N a P/Q a nepřímo inhibuje prostřednictvím adenylát cyklázy vápníkové kanály typu A. Vázání Δ9-THC a aktivace G-proteinu také aktivuje dovnitř směřující draslíkové kanály a MAP kinázovou signální dráhu. Souhrnným účinkem těchto drah jsou euforické pocity a léčebné účinky spojené s užitím cannabis. 

Koncept receptoru, který pracuje na principu „zámku a klíče“ postuloval, Paul Ehrlich v roce 1897, aby vysvětlil hypotézu interakce ligandu (neurotransmiteru) a receptoru. Princip „zámku a klíče“ použil jako analogii, kterou biochemik Emil Fischer v roce 1890 popsal účinek enzymů. Přenos nervových vzruchů (synaptická transmise) je přenos informace (ve formě neurotransmiteru) z jedné nervové buòky (neuronu) do druhé. Tedy z jedné excitabilní (tedy buòky schopné reagovat) buòky do druhé. Synaptická transmise záleží na: syntéze (tvorbě z prekurzoru; tvorbě z potravy), skladování (ochraně před rozkladem v presynaptických váčcích), uvolnění (nervovým podnětem; nervovým impulzem a vtokem vápníku), vázání (na receptor; zapojuje a vypíná přijímací nervovou buòku), zpětném vychytávání (neurotransmiterů ze synaptické štěrbiny do vysílací nervové buòky) a metabolizmu (rozpadu; probíhá jak vně, tak i uvnitř vysílací nervové buòky). Uvnitř nervové buòky jsou bílkoviny s katalytickou aktivitou (enzymy), které produkují chemické posly nazývané neurotransmitery (v našem případě endokanabinoidy). Po vazbě na svůj receptor může být neurotransmiter metabolizován nebo zpětně vychytán. Pro většinu neurotransmiterů zapojených v drogové závislosti je zpětné vychytávání hlavním způsobem jejich odstranění ze synaptické štěrbiny. Zpětné vychytávání (reuptake) objevil v roce 1961 Julius Axelrod. 

Kannabinoidní receptor objevený Devanem se původně nazýval centrální (dnes je označován jako CB1 receptor). Další kanabinoidní receptor popsal v roce 1993 Sean Munro. Byl to periferální kanabinoidní receptor (dnes je označován jako CB2 receptor). 

Dosud byly identifikovány pouze tyto dva typy kanabinoidních receptorů: CB1, který se nalézá v mozku a CNS, má 472 aminokyselin; CB2, který je přítomen ve slezině a imunitních buòkách, má 360 aminokyselin. Oba typy jsou 7-helixové transmembránové receptory. Mají tři extracelulární a tři intracelulární smyčky. Glykosylovaná extracelulární N-terminální doména a intracelulární C-terminální doména je zapojená do interakce s G-proteinem. 

CB1 receptory se nalézají především v mozkové kůře, hipokampu, bazálních gangliích, mozečku a rozmnožovacím systému. CB2 receptory poté v lymfatických orgánech – slezině, mandlích, brzlíku, kostní dřeni; dále ve slinivce břišní, makrofázích a leukocytech. 

Části mozku, ve kterých se hojně vyskytují kanabinoidní receptory, nám napovídají o jejich funkci: bazální ganglia, substantia nigra pars reticulata, entopeduncular nucleus, globus pallidus a putamen – regulace motoriky; cerebellum – pohybová koordinace; hippocampus – učení a paměś, stres; cerebral cortex, zvláště oblasti cingulate frontal a parietal – vyšší nervová činnost; nucleus accumbens – centrum slasti neboli „centrum odměny“. 

CB1 receptory se nenalézají v těch částech mozku, které jsou zodpovědné za respirační a kardiovaskulární funkce. Použití sloučenin majících vztah k CB1 receptorům není spojeno s rostoucím rizikem respiračních a kardiovaskulárních poruch, které jsou u jiných léků běžným vedlejším účinkem. Proto selektivní CB1 agonisté jsou považovány za výhodné léčebné prostředky.

Kanabinoidní receptory jsou dnes známy jak u obratlovců (savci, ptáci, plazi, ryby), tak i u bezobratlých (slávka středomořská Mytilus galloprovincialis; mlži venuška jedlá Venus verrucosa, Tapes decussatus a Callista chione; ústřice Crassostrea sp., nezmar Hydra vulgaris, ježovka dlouhoostná Paracentrotus lividus, strunatec sumka štíhlá Ciona intestinalis, pijavka lékařská Hirudo medicinalis, háďátko obecné Caenorhabditis elegans, drápkovec Peripatoides novae-zealandiae, rak Jasus edwardi, hlístice Panagrellus redivivus aj.).

Když zde již byla aktivní látka – Δ9- THC – která se váže na kanabinoidní receptor, vyvstala vědcům další otázka a současně výzva. Všem bylo jasné, že cannabinoidní receptory nejsou v organizmu proto, aby čekaly, až někdo použije konopí a z něj aktivní látka se na tyto receptory naváže a spustí mechanizmus, který je známý všem rekreačním uživatelům této drogy. Vědci začali hledat endogenní látku – ligand (a později i další ligandy), která se na tyto receptory váže a spouští tak ve zdraví i nemoci mechanizmy, ke kterým jsou endogenní ligandy (aktivátory těchto receptorů) a receptory určeny. Tento závod vyhráli společně analytický chemik Lumír Hanuš a molekulární farmakolog William Devane, kteří v roce 1992 představili jimi objevený endogenní ligand, který se váže na kanabinoidní receptory. Tuto látku nazvali anandamid. Název vyjadřuje vnitřní štěstí (v sanskrtu ananda), které charakterizuje předpokládaný účinek této látky a současně radost objevitelů a podstatu této molekuly – jedná se o amid. Tento objev společně s celým endokanabinoidním systémem byl pro celou generaci vědců, které fascinovalo nepřeberné množství různých funkcí tohoto systému, které vykazuje v mozku a v celém těle, skutečným „blahem“. Všudypřítomný endogenní kanabinoidní systém koreluje s jeho rolí modulátoru celé řady fyziologických procesů. Hanuš pak stál u objevu dalších čtyř endogenních ligandů na kanabinoidní receptory (anandamid a tři z dalších čtyř sám z mozku izoloval).

Anandamid je buďto neuromodulátor, nebo neuromediátor. Je to molekulární „posel“, který hraje roli v bolesti, úzkosti, chuti k jídlu, paměti a plodnosti.

Kromě kanabinoidních receptorů může anandamid působit také na několik dalších cílů cytoplazmatické membrány (třeba na některé členy rodiny TRP [Transient Receptor Potential] či dalších iontových kanálů) a v nitrobuněčném prostoru (intracelulární receptor PPARs – Peroxisome Proliferator-Activated Receptors).

Od roku 1992, kdy byl izolován anandamid, byla studována celá řada fyziologických a farmakologických aspektů této látky. Byly izolovány další endokanabinoidy s podobnými farmakologickými vlastnostmi jak in vivo, tak in vitro. Homo-Δ-linolenoylethanolamid, 7,10,13,16-docosatetraenoylethanolamid, 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) a noladin éter vykazují v centrálním nervovém systému vlastnosti, které jsou podobné anandamidu. Endokanabinoidy rozšířené v mozku jsou syntetizovány (z prekurzorů) a uvolòovány po stimulaci neuronů a poté jsou zpětně vychytávány a intracelulárně hydrolyzovány hydrolázou amidu mastných kyselin (FAAH) a monoacylglycerol lipázou (MAGL). Farmakologické účinky endokanabinoidů jsou velmi podobné (i když ne identické) s kanabinoidy z konopí a syntetickými ligandy kanabinoidních receptorů. Abychom plně pochopili fyziologii endokanabinoidů, je třeba vzíti v potaz také jejich aktivitu k dalším receptorům (vaniloidním, GABA a dalším).

Jako lipidy se endokanabinoidy snadno pohybují v buněčných membránách. Jakým způsobem je anandamid transportován ve vodním prostředí (v mimobuněčném prostoru a cytopazmě), zůstávalo dosud nevyřešeným problémem. V nejnovější letošní studii byl identifikován protein, který zprostředkovává buněčný transport lipofilního anandamidu ve vodném prostředí. Tímto specifickým transportním proteinem v neuronech a dalších typech buněk je varianta enzymu FAAH-1. Největší množství je jej v mozkové kůře a hipokampu. Tento cytoplazmatický protein, který byl nazván FLAT (FAAH-Like Anandamide Transporter), je podobný enzymu, který metabolizuje anandamid, FAAH-1, ale postrádá zbytky aminokyselin 9–76 v FAAH-1, které tvoří většinu prvního α1 helixu a celý α2 helix tohoto proteinu. Bylo prokázáno, že FLAT anandamid transportuje, ale nedegraduje. FLAT je specifický pro anandamid a neváže ani netransportuje podobné lipidy jako oleylethanolamid, arachidonová kyselina a 2-arachidonoylglycerol. Byla nalezena jediná látka (ARN272), která specificky blokuje vázání a transport anandamidu pomocí FLAT. Systematický příjem ARN272 zvyšuje hladiny anandamidu v plazmě, nikoliv však v analogických lipidech. Tento objev otevírá nové pole výzkumu a současně se nabízí otázka, zda taková látka existuje v organizmu i pro 2-AG či další endokanabinoidy.

Fyziologický systém a stavy ovlivněné endokanabinoidy jsou především bolest, pohyb, chuś k jídlu/stravování, příjem mléka u novorozenců, průtok krve mozkem, imunitní systém, rozmnožování, krevní tlak, stres, nálada, tvorba kostí, dávení/zvracení, úzkost, neuroprotekce, zánět, paměś, slast či trávicí trakt.

Endokanabinoidy jsou v hojné míře obsaženy v reprodukčních orgánech a podílejí se na reprodukčních funkcích. Bylo zjištěno, že hrají roli v motilitě spermií, jejich přežití, kapacitaci a akrozomální reakci. Endokanabinoidní systém je zapojen do regulace oogeneze, transportu embrya vejcovodem, implantace blastocysty v děloze, vývoje placenty a ovlivòuje výsledek celého těhotenství.


Obr. 3: Známé endokanabinoidy identifikované v mozku. a ovlivòuje výsledek celého těhotenství. 

Jsou obsaženy v mateřském mléce, kde povzbuzují chuś k jídlu a mají přímý vliv na růst a vývoj novorozence.

S výzkumem stále narůstají důkazy, které naznačují, že 2-AG je těsně spjat s patogenezí některých typů endokrinních, imunologických, neurologických a kardiovaskulárních poruch.

Teprve všechny tři objevy společně – tetrahydrocannabinol, kanabinoidní receptory a anandamid a další endokanabinoidy – daly vědcům možnost pochopit mechanizmus účinku konopí na lidský organizmus ve zdraví i v nemoci. To, že konopí jako lék bylo ještě nedávno odmítáno kvůli faktu, že jeho psychoaktivita je spojována s kouřením marihuany, což omezuje jeho léčebné využití, vyvolalo snahu hledat syntetické ligandy endokanabinoidního systému, které se nedostanou přes hematoencefalickou bariéru a tudíž mají léčebné využití. Výzkum se postupně přesunul z konopí na ligandy (kterými jsou jak agonisté, tak i antagonisté kanabinoidních receptorů) a jejich účinek po vazbě na kanabinoidní receptory. Během posledních 18 let vydal výzkum obrovské množství vědeckých prací, které přispěly k tomu, že se dnes stále více začíná konopí a jeho produkty legálně používat v lékařství. Konopí není panaceum, ale vzhledem k tomu, že kanabinoidní receptory patří k nejvíce rozšířeným receptorům v lidském organizmu, byl tak objasněn rozsah tolika nemocí, které lze dnes léčit konopím. I když v současné době je konopí používáno prakticky pouze v paliativní léčbě (to jest v léčbě, kdy odstraòujeme nepříjemné symptomy nemoci, zatímco nemoc stále postupuje kupředu), je velkou nadějí, že se v budoucnu bude používat i v léčbě kauzální (to jest v léčbě, kdy se léčí choroba a pacientův zdravotní stav se zlepšuje). Je ovšem třeba si uvědomit, že každý člověk je genetický unikát a že to, co je zdravé pro jednoho, nemusí být zdravé pro druhého a co pomáhá jednomu, nemusí pomoci druhému. S tím se samozřejmě pojí ještě řada dalších kritérií (věk, pohlaví, zdravotní stav, stadium nemoci, použitá odrůda konopí atd.). Znamená to, že ne všechny nemocné konopí (i kdyby bylo sebeléčivější) vyléčí. Někomu nepomůže, někomu zdravotní stav mírně či podstatně zlepší a někoho i zcela vyléčí.

Za symptomy některých chorob může být zodpovědná hypofunkce či dysregulace endokanabinoidního systému. Ten mohou ovlivòovat různé syntetické látky (agonisté, antagonisté), ale take látky obsažené v léčebném konopí. Paliativní léčba nemoc sice neléčí, ale spolehlivě odstraòuje její negativní symptomy, které výrazně zkvalitòují nejen život pacienta, ale následně i jeho rodiny. K jeho použití v kauzální léčbě nemáme v současnosti klinické studie, ale jistě bude při některých chorobách u některých pacientů působit i tam. Z nemocí, při kterých se dnes používá léčebné konopí, jehož některé složky působící na kanabinoidní receptory, můžeme vyjmenovat alespoò některé: nociceptivní, neuropatická či fantomová bolest, onkologická onemocnění, neurodegenerativní nemoci (Parkinsonova nemoc, Huntingtonova choroba, Tourettův syndrom, amyotrofická laterální skleróza), roztroušená skleróza, Alzheimerova choroba, Crohnova choroba, glaukom, kolitida a těžká onemocnění trávicího traktu, svalová dystrofie, AIDS, hypertenze, posttraumatický stresový syndrom, fibromyalgie, cukrovka, závažné poruchy spánku, astma, kožní choroby aj. Vzhledem k tomu, že kanabinoidní receptory patří k jedněm z nejrozšířenějších receptorů v lidském těle, není až tak velkým překvapením, že působí na velké množství chorob.

Tři typické účinky v chování po kouření marihuany – povzbuzení chuti k jídlu, odstranění úzkosti a uklidnění – souvisejí s přítomností kanabinoidních receptorů v hypotalamu a limbickém systému (ten je zodpovědný za emoční chování a leží zde kořeny strachu, agrese, touhy a radosti). Endokanabinoidy mají zřejmě obecnou funkci jako faktory odstraòující stres.

Aktivní látky v konopí aktivují obranné systémy organizmu k činnosti. Jelikož tyto látky z konopí účinkují současně na několik tělních systémů, je vliv na všechny tyto systémy pomalý.

Endokanabinoidní systém by mohl mít také terapeutické využití při léčbě nemocí spojených s nepřiměřeným uchováváním nežádoucích vzpomínek nebo nepřiměřenými reakcemi na nežádoucí stavy, jakými jsou poruchy způsobené posttraumatickým stresem, stavy úzkosti a některé formy chronických bolestí.

Agonisté kanabinoidního receptoru CB2 jsou příslibem nové třídy léčiv pro tak různorodé nemoci, jakými jsou bolest, neuroinflamace (zánětlivé postižení nervové tkáně, které má složku demyelinizační a neurodegenerativní), imunosuprese (stav snížené imunity) a osteoporóza.

Agonisté CB1/CB2 receptorů mohou samozřejmě vyvolávat u pacientů nežádoucí účinky a mnoho z nich je pravděpodobně způsobeno spíše aktivací centrálních CB1 receptorů nežli CB2 nebo periferálními CB1 receptory. 


Obr. 4: Rozdílná kanabinoidní signalizace u přeměněných (gliomových) a nezměněných (astrocytů) gliových buněk (Guzmán, 2003; upraveno autorem). U gliomových buněk kanabinoidy vyvolaná akumulace ceramidu inhibuje Akt kinázu a vyvolává apoptózu, zatímco u normálních astrocytů kanabinoidy aktivují Akt kinázu a zabraňují ceramidem vyvolanou inhibici Akt kinázy, čímž podporují přežití. 

FAAH je zodpovědná za hydrolýzu anandamidu a N-acyletanolamidů. Genetické odstranění či farmakologická inaktivace FAAH vykazují místní zvýšení hladiny anandamidu, což hraje roli např. v modulaci bolesti a neurodegenerativních poruch. I když endokanabinoidy jsou svým účinkem podobné kanabinoidům, jsou jejich účinky v organizmu slabé, neboś jsou v něm rychle svými enzymy (FAAH a MAGL), které je hydrolyzují, metabolizovány. Proto vývoj inhibitorů těchto enzymů by mohl zvýšit hladinu endokanabinoidů v mozku a v periferiích a nebylo by k tomu zapotřebí používat konopí.

Můžeme nalézt podobnosti mezi imunitním systémem, jehož úkolem je ostraha před útokem na bázi proteinů, a endokanabinoidním systémem s jeho důležitostí v neuroprotekci. Imunitní systém způsobuje za určitých podmínek škody. Kanabinoidy mohou být podobně nežádoucí, pokud jsou v organizmu nezvanými hosty.

Naše tělo má proti proteinům (mikrobům, parazitům atd.) vynikající ochranný systém. Můžeme předpokládat, že si vytvořilo ochranný systém proti jiným poškozením? Věříme, že ano: endogenní kanabinoidní systém je součástí ochrany proti různým poškozením od neuroprotekce při poranění mozku přes zánět až po osteoporózu.

U savců jsou endokanabinoidy mimo jiné zapojeny v nervové, kardiovaskulární, metabolické, rozmnožovací a imunitní činnosti. Je také známo, že endokanabinoidy vykazují antiproliferativní účinky na celou řadu nádorových buněk včetně rakoviny prsu, mozku, kůže, štítné žlázy, prostaty a tlustého střeva.

Jelikož kanabinoidní receptory jsou zakódovány v našich genech, je kanabinoidní farmakogenomika (studium závislostí mezi léčebnou odpovědí pacienta na podaný lék a jeho genetickou informací) příslibem u poruch spojených s genetickými rizikovými faktory endokanabinoidního systému. Zatímco naše současné znalosti o farmakogenomice jsou dosud v plenách, bude brzy možné léčbu kanabinoidy s ohledem na genotyp jednotlivce optimalizovat, abychom u daného pacienta dosáhli co nejvyššího léčebného účinku a co nejmenších vedlejších účinků. Znalosti týkající se role farmakogenetiky v jednotlivých reakcích na konopí, kanabinoidy a endokanabinoidy bude možné využít ke snížení psychoaktivity. Pokroky v oblasti genomiky kanabinoidů nám nabízejí nový pohled na genetickou různorodost a mutace u různých složek endokanabinoidního systému, který prohlubuje naše možnosti určení pacientů, u kterých léčba konopím bude účinná právě díky jejich genetickému kódu. Identifikace genetických variant a biomarkerů je do budoucna další léčebný cíl v oblasti léčby daného pacienta. Diagnóza a léčba bude moci být „ušita“ přímo na unikátní genetický kód daného pacienta.

Literatura
Devane WA, Dysarz FA. III, Johnson M. R., Melvin L. S., Howlett A. C.: Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Mol. Pharmacol. 34, 605-613 (1988).

Devane WA, Hanuš L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, Gibson D, Mandelbaum A, Etinger A, Mechoulam R. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 258, 1946-1949 (1992).

Gaoni Y, Mechoulam R. Isolation, structure, and partial synthesis of an active constituent of hashish. J. Amer. Chem. Soc. 86, 1646-1647 (1964).

Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature 365, 61-65 (1993).

Šantavý F. Notes on the structure of cannabidiol compounds (absolute configuration). Acta Univ. Olomuc., Fac. Med. 35, 5-9 (1964).

Leave a comment

Your email address will not be published. Required fields are marked *

hore

weather app

Click edit button to change this text. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Ut elit tellus, luctus nec ullamcorper mattis, pulvinar dapibus leo.