Farmakologie kanabinoidů

prof. MUDr. Miloslav Kršiak, DrSc., FCMA

Univerzita Karlova v Praze,
3. Lékařská fakulta, Ústav farmakologie, Praha

zdroj: REVUE ČESKÉ LÉKAŘSKÉ AKDEMIE 8/2012

Souhrn
Farmakologický výzkum syntetických nebo přirozených kanabinoidů (látek ovlivňujících kanabinoidní systém v organizmu) je velmi intenzivní a doufá se, že přinese nové léčebné možnosti. V klinické praxi jsou však zatím kanabinoidy používány jako standardní léčiva jen omezeně. Počet kontrolovaných studií léčebného využití konopí je malý, přitom jde o studie krátkodobé. Jejich výsledky svědčí pro to, že marihuana mírní neuropatickou bolest, zvyšuje chuť k jídlu a může snižovat spasticitu a bolest u pacientů s roztroušenou sklerózou. V některých částech světa se legalizuje marihuana k lékařským účelům za určitých podmínek. Tato otázka však je nadále považovaná za spornou. Budoucnost léčebného využití kanabinoidů záleží na syntéze farmak cíleně ovlivňujících endokanabinoidní systém a na rychle se rozvíjejícím výzkumu fytokanabinoidů. Podmínkou ovšem je, aby budoucí kanabinoidy v něčem předčily jiná léčiva.

Rostliny jsou od pradávna zdrojem nebo inspirací pro hledání léčiv. Patří mezi ně i konopí. Pokroky chemie, farmakologie, molekulární biologie a dalších vědních oborů umožnily v mnoha případech zjistit, které složky různých rostlinných produktů působí, jaké mají chemické složení, účinky, jakým způsobem působí, a díky těmto poznatkům syntetizovat a objevovat podobné látky, které mají výhodnější vlastnosti a mohou být použity jako léčiva. Příkladem může být opium (zaschlá šťáva z nezralých makovic), jehož účinné složky (morfin aj.) byly izolovány a chemicky určeny již v 19. století. Staly se vzorem pro syntézu a objev mnoha účinných analgetik a jiných opioidních léčiv dnes běžně používaných v celém světě. V sedmdesátých letech 20. století bylo poznáno i místo působení těchto látek na molekulární úrovni (opioidní receptory), což umožnilo objev tělu vlastních látek působících na těchto receptorech (endogenních morfinů neboli endorfinů). Podobný vývoj, i když opožděný a zatím z hlediska uplatnění v medicíně méně úspěšný, vidíme u léčebného využití látek obsažených v konopí Cannabis a u látek podobného typu nazvaných kanabinoidy.

Konopí a kanabinoidy
Hlavní účinná složka z konopí byla poprvé izolována a určena až r. 1964. Byla označena jako Δ9-tetrahydrokanabinol (THC) neboli dronabinol. Objev místa jeho působení v mozku a jinde v organizmu – kanabinoidních receptorů – r. 1988 způsobil podobně jako u opioidů hledání a brzký objev tělu vlastních látek (anandamidu a jiných endokanabinoidů), které na tyto receptory působí. Nikdy nezapomenu na okamžik, kdy jsem se o tomto objevu dozvěděl při přednášce spoluobjevitele anandamidu dr. L. Hanuše na Psychofarmakologické konferenci v Jeseníku začátkem 90. let minulého století. Dovědět se po prvé o takovém objevu na domácí půdě v češtině přímo od objevitele – to se mi už asi nikdy nestane. Jeho publikace se spoluautory o tomto objevu v prestižním časopise Science z r. 1992 měla obrovský ohlas – byla citována již 2710× (pro srovnání: většina vědeckých publikací není citována vůbec nebo nanejvýš několikrát). Protože čtenáři tohoto čísla Revue ČLA mají možnost se dovědět o endogenních kanabinoidech, jejich receptorech a úloze v organizmu podrobněji přímo od prof. Hanuše v následujícím článku, zaměřím se zde pouze na některé aspekty farmakologie kanabinoidů a jejich dosavadního využití jako léčiv. Výzkum syntetických nebo přirozených látek ovlivňujících kanabinoidní systém v organizmu je velmi intenzivní a doufá se, že přinese nové léčebné možnosti. Podobně jako u jiných farmakologických skupin, máme i u kanabinoidů k dispozici agonisty nebo antagonisty kanabinoidních receptorů i farmaka, která mohou zvyšovat hladiny endogenních kanabinoidů tím, že tlumí jejich metabolické odbourávání. Tato farmaka jsou využívána při výzkumu úlohy kanabinoidního systému v činnosti organizmu za normálních i patologických podmínek nebo v experimentální terapii modelů různých poruch u laboratorních zvířat (bolest, obezita, neurodegenerativní změny, zánět aj.). Většina těchto poznatků je zatím na preklinické úrovni s určitým příslibem uplatnění v terapii u člověka. Hodně se očekává nejen od syntetických kanabinoidů, ale i od přirozených fytokanabinoidů vyskytujících se v konopí ve velkém počtu. V klinické praxi jsou však zatím kanabinoidy používány jako standardní léčiva jen velmi omezeně.

Proč jsou kanabinoidy zatím málo využívány jako standardní léčiva?
Dosud se některé kanabinoidní látky (dronabinol, nabilon, kanabidiol – tab. 1) používaly nebo používají jako léčiva v některých zemích ke zvýšení chuti k jídlu, jako antiemetikum, při chemoterapii rakoviny, analgetikum, pro svalovou spasticitu u roztroušené sklerózy, na snížení nitroočního tlaku a rimonabant (antagonista kanabinoidních receptorů CB1) k potlačení apetitu, případně na podporu při odvykání kouření. Žádné z nich však nebylo natolik úspěšné, aby se rozšířilo do dalších zemí, např. analgetické účinky dosud zkoušených kanabinoidů byly u člověka slabé a provázené nežádoucími celkově tlumivými účinky. Rimonabant byl pro závažné nežádoucí účinky (deprese, sebevražednost) stažen z trhu. V České republice bylo teprve nedávno registrováno kanabinoidní léčivo Sativex ústní sprej (viz tab. 1), r. 2009 byl do Českého lékopisu převzat lékopisný článek Dronabinol z amerického lékopisu.
Někdy se tvrdí, že kanabinoidy, zejména z konopí, jsou málo využívány jako léčiva, protože velké farmaceutické firmy je nechtějí vyrábět, aby si nekazily pověst výrobou léčiv s pověstí marihuany se zneužíváním. To považuji za lichý argument, protože farmaceutické firmy běžně vyrábějí např. opioidní léčiva.
Domnívám se, že kanabinoidní léčiva se mohou stát běžnými, až bude nalezeno takové kanabinoidní léčivo, které svou prokazatelně mimořádnou účinností spojenou s přiměřenou bezpečností předčí jiná léčiva.
Dosud je situace ve využívání kanabinoidů v klinické medicíně jen o málo lepší než před sto lety, soudě podle toho, co o tom napsal prof. Chodounský v první české učebnici farmakologie r. 1905, kde kapitola o Cannabis sativa končí závěrem: „Býval zkoušen jako narkotikum při nespavosti, bolestech, křečích … při krvácení z rodidel vesměs s účinkem docela problematickým… Pro drogu i preparáty nemáme nijakých indikací.“

Co je třeba u kanabinoidů jako léčiv rozlišovat
Předně je třeba rozlišovat, jaká je míra průkazu léčebného účinku určitého kanabinoidu. Dnes, v době medicíny založené na vědeckých důkazech (EBM, Evidence Based Medicine), se vyžaduje průkaz účinku léčiva za rigorózních metodických podmínek, zejména za podmínek několika randomizovaných kontrolovaných zkoušení (Randomized Controlled Trials). Takové průkazy schází zejména u léčebného využití produktů z konopí (marihuany). Na druhé straně je dobré mít na zřeteli, že současné metody EBM mají své meze, nejsou dost zaměřeny na průkaz účinnosti u individuálních pacientů (o které v praktické medicíně vlastně jde).
Dále je třeba rozlišovat mezi standardními léčivy obsahujícími kanabinoidy s prokázanou účinností, bezpečností, složením, čistotou, jasně definovanou lékovou formou apod., tak jak to vyžaduje příslušná legislativa, a různými lidovými léčebnými přípravky z konopí.

Legalizace marihuany k lékařským účelům
Vědecká rada Americké lékařské společnosti (American Medical Association, AMA) vydala nedávno zprávu (http:// www.ama-assn.org/ama1/pub/upload/ mm/443/csaph-report3-i09.pdf) o využití marihuany pro lékařské účely. Zpráva vycházela z průzkumu a analýzy vědecké literatury o terapeutických účincích marihuany publikované v angličtině podle databáze Medline (PubMed) a dalších zdrojů. Zpráva dospěla k závěru, že počet kontrolovaných studií léčebného využití konopí je malý, přitom jde o studie krátkodobé. Jejich výsledky svědčí pro to, že marihuana mírní neuropatickou bolest, zvyšuje chuť k jídlu a může snižovat spasticitu a bolest u pacientů s roztroušenou sklerózou. Tyto nedostatečné materiály (označené dokonce jako „patchwork“ neboli slátanina), které byly použity pro legalizaci léčebného využití konopí, by podle závěrů této zprávy normálně nestačily pro povolení řádného klinického používání psychoaktivních látek. Budoucnost léčebného využití kanabinoidů podle zprávy záleží na syntéze farmak cíleně ovlivňujících endokanabinoidní systém a na rychle se rozvíjejícím výzkumu fytokanabinoidů. Tomuto výzkumu by podle zprávy prospělo přeřazení konopí ze Seznamu I návykových látek do méně přísné skupiny.
Údaje o různých léčebných účincích marihuany (ve smyslu rostlinné drogy z konopí) nejsou tedy podloženy standardními postupy vyžadovanými pro průkaz léčebného účinku u nových léčiv. Důležitá je i farmaceutická stránka léčebného využití marihuany (standardizace obsahu účinných látek, stabilita, čistota, léková forma atd.), jak je to dnes u standardních léčiv požadováno. Tyto důležité aspekty si často neuvědomují nejen laici, ale ani odborníci bez lékařského nebo farmaceutického vzdělání.
Na druhé straně je pochopitelný názor, že pokud někomu marihuana přináší úlevu v závažné nemoci, ať mu tato možnost není odepřena v případě, že není jiné pomoci. Nemělo by to ale být za cenu legalizace všeobecného pěstování netechnického konopí. Uznávaný světový odborník v oblasti chemie kanabinoidů prof. Hanuš již na prvním semináři v Poslanecké sněmovně k problematice konopí (r. 2010) uvedl, že v Izraeli dostávají nemocní léčebné konopí s povolením Ministerstva zdravotnictví na doporučení odborného lékaře. Léčebné konopí tam pěstují dobrovolníci pouze pro Ministerstvo zdravotnictví, a to pouze na dvou povolených a kontrolovaných místech.
V USA je použití marihuany pro léčebné účely povoleno v některých (asi 15) státech, a to v rámci možnosti „Compassionate Investigational New Drug“ (použití nových výzkumných farmak ze soucitu), zatímco federální zákony je nepovolují. Americká společnost věnující se problémům návyku v lékařství (American Society for Addictive Medicine) vydala r. 2011 prohlášení doporučující zastavení léčebného využívání marihuany.
Podle nedávno zveřejněných zpráv se připravuje návrh legislativních úprav, které by umožnily pěstovat konopí pro léčebné účely i v České republice. Mohly by je ale pěstovat pouze firmy, které dostanou povolení od státu. Vznikl by registr pacientů, kteří by marihuanu užívali. Nadále ale nebude uzákoněno samopěstitelství konopí. Také této oblasti se podrobněji věnují některé následující články.

Politické aspekty léčebného využití konopí
Problematika léčebného využití marihuany (jako rostlinné drogy z konopí v původním lékopisném smyslu slova droga) bývá často dost zpolitizovaná. Tato problematika se dá dobře politicky využít, protože se týká hodně lidí a silných zájmů. Této oblasti byly také věnovány dva semináře v Poslanecké sněmovně Parlamentu ČR r. 2010 a 2011.

Rizika kanabinoidů
Výhodou dosud známých přirozených kanabinoidů je skutečnost, že prakticky není možné se jimi smrtelně předávkovat. Riziko vzniku závislosti je u běžných rostlinných kanabinoidů poměrně malé, uplatňuje se při dlouhodobé aplikaci kanabinoidů s účinky na centrální nervový systém. V posledních 10–15 letech se však objevily nové výstražné poznatky. Byly to údaje o zvýšeném riziku výskytu psychóz po nadužívání marihuany, zejména u predisponovaných osob, a zmenšení důležitých mozkových struktur (hipokampu a amygdaly) prokázané magnetickou rezonancí u osob dlouhodobě nadužívajících marihuanu. Dále jsou to poznatky o pěstování konopí s vyšším obsahem psychotropně účinnějších látek a jejich ilegální nabídce („skunk“ marihuana) nebo zvyšování psychotropní účinnosti marihuany přidáváním nových syntetických kanabinoidů (zvaných „spice“ neboli koření, jde o „designer drugs“, tj. nově navržené a syntetizované návykové látky, které ještě nejsou na seznamu zakázaných drog). Kanabinoidy z hlediska závislosti a zdravotních rizik se dále podrobněji zabývají další články tohoto čísla Revue ČLA.

Tab. 1: Kanabinoidní léčiva

Kanabinoid
(účinná látka)
Název léčivaZemě, rok uvedeníIndikacePoznámka
dronabinolMarinolUSA, SRN osmdesátá léta 20. stol.nauzea u chemoterapie, anorexie u AIDSagonista CB1 i CB2 receptorů, syntetický izomer THC
nabilonCesametKanada, USA 2006nauzea
u chemoterapie, anorexie u AIDS
agonista CB1 i CB2 receptorů, syntetická látka
THC, kanabidiolSativexKanada 2005neuropat. bolest, spasticita
u roztroušené sklerózy
přirozené látky z konopí
rimonabantAcomplia aj.EU 2006obezita, odvykání kouřeníantagonista CB1 receptorů, r. 2008 stažen pro zvyšování sebevražednosti