Kanabinoidy a bolest

prof. MUDr. Richard Rokyta DrSc., FCMA

Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta,
Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, Praha

zdroj: REVUE ČESKÉ LÉKAŘSKÉ AKDEMIE 8/2012

Souhrn
Kanabioidní analgezie je zajišśována orgány mozku, míchy a také na periferní úrovni. Oba receptory CB1 a CB2 jsou zavzaty do analgetického účinku kanabioidů. Kanabioidy nejsou primární transmitery, ale modulují jejich aktivity v různých synapsích. Kanabioidy mají vliv na zánětlivou a zvláště pak na neuropatickou bolest. Týká se to traumatické neuropatie, neuropatie u herpes zoster, diabetické neuropatie, HIV neuropatie a neuropatie vzniklé při chemoterapii. Kanabioidy rovněž ovlivòují bolest u roztroušené sklerózy mozkomíšní. Nevýhoda dlouhodobého používání kanabioidů je jejich schopnost vyvolávat psychózy a schizofrenii. Kanabioidy jsou velmi psychoaktivní a někdy je tento efekt významnější než efekt analgetický. Kanabioidy neovlivòují akutní bolest. Musíme počítat s faktem, že kanabioidy uvolòují substanci P v míše a inhibují uvolòování GABA a opioidů v primárních aferentních zakončeních. To může vysvětlit jejich pronociceptivní efekt. Syntetickými kanabioidy jsou Nabilon (Kanada, USA a Velká Británie) a Cesamed (Mexiko). Nabilon se používá jako adjuvantní terapie u chronické bolesti a dokonce u fibromyalgie. Velmi dobře kontroluje bolest u centrálních spasticity a pomáhá dokonce při nočních děsech. Je možné uzavřít, že kanabioidy představují velmi dobrou adjuvantní terapii v podmínkách chronické bolesti s významným psychologickým působením.

Kanabioiody jsou extraktem z látky Canabis sativa, která je dlouhodobě užívána i lékařsky po celé tisíciletí. Naše porozumění mechanizmům farmakologie kanabinoidů se datuje posledních dvacet let, kdy byly objeveny první receptory kanabinoidů. Jsou to dva receptory, které se vážou na G protein CB1, který je dominantně exprimován v neuronech centrálního a periferního nervového systému a kanabinoid CB2, který je primárně exprimován imunitními buòkami včetně glie. Agonisté těchto receptorů – kanabinoidy mají velikou šíři farmakologických vlastností a působí na imunomodulaci, na chuś, na paměś, na regulaci tělesné teploty a také na bolest. Endogenní ligandy těchto kanabinoidů neboli endokanabinoidy těchto receptorů byly identifikovány enzymaticky a byla charakterizována jejich syntéza i degradace.

Endogenní kanabinoidní systém má rozsáhlé fyziologicky důležité vlastnosti, které se stále ověřují. CB1 receptor je jeden z nejrozšířenějších receptorů v CNS. Kanabinoidy se neobjevují jako primární neurotransmitery, ale modulují aktivitu primárních neurotransmiterů v různých synapsích. Existuje mnoho velmi účinných selektivních agonistů kanabinoidů a také jejich antagonistů. Můžeme je studovat na geneticky modifikovaných myších a u nich můžeme studovat přesnou farmakologii těchto kanabinoidů (Cohen, 2008).

Účinek kanabinoidů na bolest
Analgetický účinek byl testován v laboratořích zejména na laboratorních myších. Účinnost kanabinoidní analgezie se projevila v mozku, v míše a na periferních úrovních. Oba typy receptorů jak CB1, tak CB2 byly do této analgetické účinnosti zavzaty. Byla snaha najít vhodný terapeutický index. Analgetický efekt na míšní úrovni mají přirozené endogenní i syntetické kanabinoidy, které mají široké působení na inflamační a neuropatické modely. Nejdůležitější je účinek na neuropatickou bolest, ale účinnost byla u animálních modelů i na traumatické i ostatní druhy neuropatií včetně herpes zoster a diabetickou neuropatii, neuropatie u onemocnění HIV a u chemoterapie. Bylo publikováno mnoho studií, které byly velice často ověřeny a byly také srovnávány s placebem. S placebem byl rovněž srovnáván účinek kanabinoidů u pacientů s roztroušenou sklerózou mozkomíšní. Většina srovnávacích studií ukazuje, že bolest se snižuje ve srovnání s placebem u randominizovaných kontrolních studií. U centrální bolesti měly daleko vyšší účinek, protože NTT (number needed to treat) byl vyšší než 50 %.

Periferní neuropatie spojená s infekcí HIV byla v randominizovaných studiích srovnávána s vykouřeným kanabisem a vykouřeným placebem; byla jasná pozitivní účinnost kanabisu. U 30 % bylo odstranění bolesti u čtyř z randominozovaných studií. V ostatních studiích u periferních neuropatických bolestí nebyla analgetická účinnost tak významná.

Zneužití kanabinoidů může být u mentálních poruch a může souviset s vývojem akutní psychózy, nebo může mít i jiný averzivní efekt.

Z epidemiologických dat o zneužívání kanabinoidů při jejich dlouhodobém používání vyplývá, že mohou způsobovat psychózu nebo schizofrenii. U dospělých, a zejména u dospívajících, je při užívání kanabinoidů 2–3× větší pravděpodobnost, že vyvolá vážné psychotické onemocnění včetně schizofrenie než u lidí, kteří kanabinoidy neužívali. Je to genetická záležitost. Většinou se vyskytuje polymorfizmus COMT (katechol-o-methyltransferázy).

Randomizované studie nejsou bohužel dost rozsáhlé, aby absolutně potvrdily dlouhodobý účinek kanabinoidů u chronické bolesti. Určité osoby s chronickou bolestí mohou kanabinoidy užívat bez vedlejších účinků. Důležité jsou genetické faktory, které pomohou zajistit, aby při chronickém používání nevznikla psychóza nebo schizofrenie. Musí se dobře určit dávkování. Proto musíme být opatrní při chronické bolesti, kdy může nastat podněcování některých psychotických onemocnění.

Rice se svými spolupracovníky v článku Kanabinoidy a bolest (2001) udává, že kanabinoidní analgezie může být u zánětlivé a i neuropatické bolesti. Místa působení jsou v mozku, v míše a na periferii. Musíme od sebe oddělit analgetický a psychotický efekt kanabinoidů.

Kraft a Kress publikovali v časopise Journal of Pharmacology and Experimental Therapy z roku 2005 práci o nepřímém kanabinoidním CB2 receptoru mezi dependentní stimulací celkových neutrofilů v krvi jak exogenními, tak endogenními kanabinoidy.

Kanabinoidy mají imunomodulační efekt jak exogenní, tak endogenní, který byl dokázán v mnoha studiích, ale byly to izolované buněčné linie. Některá ojedinělá data ukazují, že také mají vliv na polymorfonukleární neutrofily. Kraft a Kress (2005) studovali tuto skutečnost a zjistili, že stimulační efekt kanabinoidů neexistoval, když byly použity izolované polymorfonukleární neutrofily. Když se podala nízkomolekulární masa plazmy (< 5000 daltonů) s kanabinoidy inkubovanými krví, stimulační efekt vznikl. Produkty metabolizmu arachidonové kyseliny jsou mediátory kanabinoidy způsobeného zvýšení reakce dýchacího řetězce na celkové krevní polymorfoneutrofily.

Dr. Kraft (2011) se zamýšlí, zda kanabinoidy jsou opravdu analgetické.

Menší studie z 80. let ukázaly, že syntetický kanabinoid levonandradol je účinný v pooperační bolesti. Další studie se věnovaly orálnímu podávání kanabinoidů. Jedna skupina (Buggy et al.) prokázala, že nebyla signifikantní analgezie po podání 5 mg tetrahydrokanabinoidu. Při podání orálního Cannabis po operaci bylo signifikatní snížení postoperační analgezie při pacientem kontrolované analgezii, které bylo dávkově závislé. Zvyšování dávek zvyšuje nebezpečí a výskyt vedlejších účinků. Při podání 20 mg tetrahydrokanabinoidu nebo extraktu Cannabis nebyl žádný analgetický efekt, ale objevila se hyperalgezie a snížený práh bolesti. Podobné byly výsledky u postoperativní bolesti po 2 mg Nabilonu. Pacienti měli vyšší skóre bolesti při srovnání s placebem, ketoprofenem nebo s 1 mg Nabilonu. Nejenom orální kanabinoidy, ale také vysoká dávka kouřeného kanabinoidu produkuje hyperalgezii a analgetický efekt byl zjištěn na kapsaicinem evokovanou spontánní bolest pouze při střední dávce. Autoři studií nedoporučují kanabinoidy k léčení akutní bolesti.

U chronických bolestí administrace kanabinoidů nemá konzistentní výsledky. Nejlepší efekt byl zjištěn u bolesti spojené s roztroušenou sklerózou mozkomíšní, jednalo se o neuropatickou bolest. U ostatních neuropatických bolestí doprovázejících jiné nemoci nejsou data zcela přesvědčující. Při avulzi brachiálního plexu nastala statisticky signifikantní, ale klinicky nerelevantní redukce bolesti. Orální Nabilon byl vždy méně účinný než dehydrokodein u neuropatické bolesti. Kanabinoidy mají jenom slabou analgetickou potenci u chronických pacientů s bolestí, ale jejich chronické podávání zlepšuje spánek, náladu a přátelské chování. Z jedné studie podle skóre kvality života se ukazuje, že kanabinoidy jsou více psychoaktivní než potentní analgetika. Není jasné, které chronické diagnózy a které klinické chronické nemoci by se tím měly léčit. Není dost validních studií, které by prokázaly dlouhodobý efekt kanabinoidů. Mohou se užívat s ostatními léky, ale musí se vždycky minimalizovat jejich nepříznivý efekt.

Studie, které ukazují na účinek kanabinoidů, nicméně vždy neukazují na jejich jasný účinek.


Obr. 1: Chemická struktura nabilonu. 

Ze závěrů, které byly na sympoziu v Hamburku, se ukázalo, že kanabinoidy jsou určitě účinné u roztroušené sklerózy mozkomíšní a u bolesti způsobené roztroušenou sklerózou, dále u neuro-imunosupresivních chorob a u některých dalších typů chronické bolesti. Nejsou zcela účinné u akutní bolesti a u jiných typů chronické bolesti a nejsou také účinné u Parkinsonovy choroby.

Fyziologicky kanabinoidy a CB1 receptor facilitují uvolòování substance P v krysí míše; to bylo měřeno jako internalizovaný neurokinin 1 receptor. CB1 receptory facilitují uvolòování substance P tím, že inhibují uvolòování GABA a opioidů na primární aferentní terminály a tím vyvolávají disinhibici (Zhang et al., 2010). To je určitý důkaz o tom, že CB1 receptor má pronociceptivní efekt v míše. Je to syntetický kanabinoid, který má terapeutický účinek jako antiemetikum a také se používá přídatná terapie u neuropatické bolesti. Je to syntetický kanabinoid, který má jako hlavní ingredienci kanabis ve formě THC (tetrahydrokanabinoidu). Chemicky je Nabilon vyráběn v Kanadě, v USA, ve Spojeném království a v Mexiku, kde se nazývá Cesamed. V roce 1985 byl potvrzen FDA pro léčení chemoterapií indukované nauzey a zvracení, které nereagovaly na komerční antiemetika. Dále byl určen pro léčení anorexie a ztráty váhy u pacientů s AIDS. I když to není zcela jasně prokázané, Nabilon je široce užíván jako přídatná terapie u chronické bolesti. Byl dokázán jeho účinek u roztroušené sklerózy a u fibromyalgie a částečně u Parkinsonova syndromu. Dystonie velice dobře reaguje na Nabilon stejně jako ostatní spastické nemoci. Sporný je účinek u Parkinsonovy choroby a nefunguje u akutních bolestí.

Ukazuje se, že kombinace Nabilonu s dexametazonem je lepší než jednotlivá medikace. Je dobrý pro kontrolu nauzey a zvracení, byl daleko efektivnější než prochlorperazin při kontrole nauzey.

Další studie srovnávala účinnost a tolerabilitu Nabilonu s dehydrokodeinem při léčbě neuropatické bolesti. Ukázalo se, že Nabilon není tak efektivní jako dehydrokodein a má více malých vedlejších příhod než dehydrokodein. Nabilon je lepší pro kontrolu bolesti s centrální spasticitou.

Studie z Kanady ukázala, že Nabilon byl použit v léčení nočních děsů u lidí, kteří trpěli posttraumatickým stresovým syndromem. Při podání v noci zlepšoval noční děsy. Je těžké u takové studie najít kontrolní studii, zdá se, že by další výzkumy mohly potvrdit, že by kanabinoidy mohly být používány v léčení posttraumatického stresového syndromu a bolesti s tím spojené a také ostatních odchylek způsobených opakujícími se nočními děsy.

Literatura

Cohen SP. „Cannabinoids for chronic pain.“ British Medical Journal. 2008; 8.

Kraft B. Analgesic effects of cannabinoids in human pain models. 

Abstract books Pain in Europe VII. Hamburg 2011; 6.

Kraft B, Kress HG. Indirect CB2 Receptor and Mediator-Dependent Stimulation of Human Whole-Blood Neurtrophils by Exogenou and Endogenous Cannabionoids. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2005; 315: 641-647.

Rice AS. Cannabinoids and pain. Curr Opin Investig Grugs 2001; 2(3): 399-414.

Zhang G, Chen W, Lao L, Marvizón JC. Cannabinoid CB1 receptor facilitation of substance P release in the rat spinal cord, measured as neurokinin 1 receptor internalization. Eur J Neurosci 2010; 21 (2): 225-37.