Kanabinoidy u roztroušené sklerózy

prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc., MUDr. Iveta Nováková

Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecné fakultní nemocnice, Neurologická klinika, Centrum pro demyelinizační onemocnění, Praha

zdroj: REVUE ČESKÉ LÉKAŘSKÉ AKDEMIE 8/2012

Souhrn
Osoby s RS trpí řadou symptomů včetně bolesti, svalové spasticity a křečí, obtíží s močovým měchýřem, poruchami spánku apod. Úleva těchto symptomů zlepšuje kvalitu života pacientů s RS. Mnoho pacientů nemá dostatečnou úlevu při standardní léčbě. Podáváme přehled mechanizmu účinku kanabinoidů v situaci zánětu v CNS, jak je odvozen ze studií provedených u experimentální autoimunitní encefalomyelitidy, a přehled studií u pacientů s RS, které způsobily registraci Sativexu v řadě zemí. Sativex je farmaceutický produkt vyrobený z konopí, určený k léčbě spasticity a neuropatické bolesti u RS. Obsahuje Δ9-tetrahydrokanabinol (THC) a kanabidiol (CBD) v poměru 1:1. V nedávné době byly uskutečněny 3 klinické studie se Sativexem. Léčba signifikantně redukovala spasticitu (rezistentní vůči standardní léčbě) a neuropatické bolesti u pacientů s pokročilou RS, a to o 30 %. Odpověď na léčbu pozorovaná během prvních 4 týdnů je užitečným nástrojem v predikci responzivity. Sativex byl registrován v ČR 15. 4. 2011 pro léčbu spasticity u RS.

Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému, vznikající na autoimunitním podkladě s účastí T-buněk aktivovaných proti antigenům CNS (především myelinu) i B-buněk s tvorbou oligoklonálních protilátek produkovaných za hematoencefalickou bariérou a detekovatelných v mozkomíšním moku. RS diagnostikujeme nejčastěji mezi 20–40 lety (v nejproduktivnějším věku). Pacienti s RS trpí řadou obtíží, jako jsou centrální poruchy hybnosti se spasticitou a křečemi (až 84 %) omezující pohyblivost pacienta, neurogenní bolest (cca 17–52 %), močové problémy, poruchy zraku, poruchy koordinace s intenčním tremorem, závratě, deprese, poruchy spánku, kognitivní poruchy a jiné. Diagnostika je založena na klinických příznacích a nálezu hyperintenzních ložisek v typických lokalizacích na MRI, diferenciální diagnostika je široká a využívá pomocná vyšetření, z nichž nejdůležitější je u RS průkaz tvorby oligoklonálních protilátek intratekálně, popřípadě evokované potenciály. Rychlost diagnostického procesu se zvyšuje, ukázalo se totiž, že jediným způsobem, jak oddálit invaliditu, je včasné zahájení imunomodulační léčby. Tomu se přizpůsobila i nejnovější diagnostická kritéria z r. 2010 (třetí verze McDonaldových diagnostických kritérií). V ČR je přibližně 17 000 pacientů s RS. Bez léčby onemocnění pozvolna invalidizuje, 80 % pacientů ztrácí schopnost pracovat během 10 let choroby.

Základním léčebným postupem je ovlivnění akutních příznaků vysokými dávkami kortikosteroidů a zahájení imunomodulační léčby. Ta v první linii sestává z interferonu beta nebo glatiramer acetátu, při neefektivitě je léčba eskalována natalizumabem, v budoucnu dalšími monoklonálními protilátkami, jako je ocrelizumab či alemtuzumab. Cílem je omezení zánětlivé infiltrace v CNS. Zánětlivé buňky a jejich produkty (prozánětlivé cytokiny, protilátky) a produkty aktivované mikroglie jsou hlavní příčinou ztráty nervových vláken při RS. Ztrátu myelinu a nervových vláken lze v čase sledovat měřením objemu mozkové tkáně na MRI. Úspěšná protizánětlivá léčba je v případě RS sekundární neuroprotekcí, protože destrukce tkáně je zprostředkována zánětlivými ději. Onemocnění není v současné době vyléčitelné, ale jeho aktivitu lze pomocí výše jmenované léčby u nově diagnostikovaných a včas léčených pacientů omezit. V pozdějších stádiích nemoci převažují děje neurodegenerativní (nastartované iniciálně zánětem), zánět je kompartmentalizován za hematoencefalickou bariérou, kde se stává nedostupným, na meningách se vytvářejí struktury podobné mízním uzlinám s aktivací plazmatických buněk a postižením přilehlých korových struktur. V tomto stádiu nemoci není prokázána již žádná efektivita imunomodulační léčby.

Kromě léčby imunomodulační, jejímž cílem je omezení zánětu a škod jím způsobených, je nutno minimalizovat obtěžující příznaky RS. Ve stádiu chronické progrese a u pacientů, kde nebylo možno podávat léky první volby v časném stádiu onemocnění, je to jediná možnost, jak zlepšit kvalitu jejich života a soběstačnost. Je to období, kdy u většiny pacientů vidíme spasticitu, sfinkterové obtíže, mozečkový tremor, neuropatickou bolest, depresi, kognitivní problémy. Bohužel jen málo farmak přináší skutečnou úlevu těchto obtíží nebo je spojeno s intolerancí, navíc onemocnění progreduje a přináší různé kombinace symptomů.

Mnoho let jsou známy anekdotické informace o zlepšení některých příznaků u RS při použití marihuany. S rozpoznáním receptorů pro kanabinoidy začátkem 90. let 20. století a jejich klonováním se zvýšil i vědecký zájem o tuto problematiku, což pomohlo objasnit některé funkce kanabinoidního systému v CNS i za situace zánětu. Přispěl k tomu především výzkum modelu autoimunitního onemocnění CNS.

Obecně jsou CB1 receptory široce rozšířeny na buňkách mozku, v míše, ale také v periferii na adipocytech, buňkách endotelu, hepatocytech, ve svalech, v gastrointestinálním traktu. Mohou se podílet i na regulaci aktivity osteoklastů.

Druhý typ receptoru, CB2, se vyskytuje v nesynaptických tkáních. Jsou nejhojněji zastoupeny v periferních tkáních (jako jsou varlata, sperma, buňky cévní, hladké svaly střeva, řasnaté tělísko oka) a zejména na buňkách imunitního systému (jako jsou granulocyty, makrofágy, monocyty, polymorfonukleáry, buňky brzlíku a patrových mandlí) a mohou zprostředkovat regulaci uvolňování cytokinů, a tím snížení zánětu a některých druhů bolesti.

Oba typy kanabinoidních receptorů jsou spřaženy s G proteiny, které inhibují adenylátcyklázu a napěťově řízené Ca kanály a aktivují mitogenem aktivovanou proteinkinázu a uvolňování K. Inhibice Ca kanálů kanabinoidy snižuje uvolňování různých neurotransmiterů z presynaptického zakončení, což se zdá být hlavním mechanizmem účinku kanabinoidů. Hlavní funkcí kanabinoidních receptorů je potlačení uvolňování GABA, potlačení uvolňování a zpětného vychytávání glutamátu a vliv na uvolňování dalších neurotransmiterů (acetylcholin, noradrenalin atd.).

Experimentální autoimunitní encefalomyelitida (EAE) je již 70 let prototypem buněčně zprostředkovaného autoimunitního onemocnění. Lze ji vyvolat u několika druhů zvířat. Patologické i klinické rysy srovnatelné s lidským onemocněním roztroušenou sklerózou určují její potenciál být hojně využívaným modelem zánětu v nervovém systému. Specifické aspekty RS jsou zkoumány u různých typů EAE (akutní, relabující i chronicko-progresivní modely). EAE lze indukovat imunizací zvířat (dnes především hlodavců) myelinovými antigeny z CNS (myelinový bazický protein, proteolipid protein, myelinový oligodendrocytární glykoprotein, homogenizát bohatý na myelin CNS v kompletním Freundově adjuvans) nebo adoptivním transferem aktivovaných T-buněk specifických pro myelinový bazický protein. Neurodegenerace v průběhu EAE je komplexní proces. Zahrnuje různé mechanizmy iniciované především zánětlivou reakcí s odpovídající autoimunitní reakcí T-buněk zaměřenou proti mozkovým antigenům, která je provázena uvolňováním toxických mediátorů, což má za následek progresivní dysfunkci metabolizmu nervových buněk a homeostázy. Zánět slouží jako imunitní obranný mechanizmus. Nicméně v případě autoimunitního zánětu se vymyká kontrolním mechanizmům a působí poškození tkáně, tedy zánětlivé nebo autoimunitní onemocnění, jako je EAE.

Prakticky všechny imunitní buňky, které se účastní zánětu v CNS (T-buňky, makrofágy, mikroglie, dendritické buňky, NKbuňky, B-buňky, neutrofily) exprimují na svém povrchu kanabinoidní receptory. Exprese CB1 na T-lymfocytech u EAE je však z hlediska imunomodulace zanedbatelná, jak ukázaly studie na knockoutovaných myších. Na rozdíl od CB1, receptory pro CB2 mají zásadní vliv na regulaci efektorových funkcí encefalitogenních CD4+ Tlymfocytů a tedy zánětu u EAE. První studie kanabinoidové imunomodulace u EAE byla poublikována W. D. Lymanem v Journal of Neuroimmunology v roce 1989. Lyman zjistil, že v závislosti na dávce (5–25 mg/kg/den) je Δ9-THC schopen potlačit nebo zcela zabránit (u vysoké dávky) EAE u morčat a krys (98 % pokusných zvířat léčených placebem uhynulo, zvířata léčená THC buď nevyvinula žádné, nebo mírné příznaky EAE a 95 % jich přežilo). V míše nalezl Lyman sníženou infiltraci zánětlivými buňkami u zvířat léčených Δ9-THC.

Během spontánní úzdravy z akutní EAE je hlavním mechanizmem eliminace infiltrujících zánětlivých buněk z tkáně CNS jejich apoptóza. Kanabinoidy se podílejí na regulaci buněčné smrti a přežití, což bylo publikováno již v r. 1994. Významné zvýšení apoptózy je spouštěno CB2 receptory. Některé práce však ukázaly, že zmírnění příznaků EAE může být dosaženo i bez změny počtu infiltrujících buněk. Kanabinoidy totiž indukují zvýšení hladiny endogenních kortikosteroidů, které působí imunosupresivně. Dalším mechanizmem protizánětlivého účinku je inhibice produkce eikosanoidů, což omezuje propustnost hematoencefalické bariéry, a tím i vstup zánětlivých buněk do tkáně CNS. Novější studie ukázaly i schopnost kanabinoidů omezit aktivaci mikroglie a makrofágů v CNS a snížit produkci zánětlivých cytokinů (tumor nekrotizujícího faktoru alfa, interleukinu 1-beta, interleukinu 6, interleukinu 12), inducibilní NOS a COX2. Indukce EAE u myši s T-buňkami postrádajícími receptor pro CB2 zvýší desetinásobně produkci interleukinu 2 a interferonu gama. Kanabinoidy jsou také schopné potlačit diferenciaci naivních T-lymfocytů v Th1 efektorové buňky.


Obr. 1: Schéma působení kanabinoidů v presynaptické a postsynaptické části synapse.

Je známo, že endokanabinoidy jsou vytvářeny v odpověď na stimuly poškozující nervové buňky. Předpokládá se tedy, že se účastní ochrany nervových buněk v situaci zánětu a jsou schopny obnovit funkční rovnováhu v případě poškození nervové tkáně. Neurodegenerace během EAE probíhá rychleji u zvířat, která postrádají CB1 receptor. Během indukce EAE se snižuje počet CB1 receptorů ve striatu a kortexu. Jak je toto pozorování relevantní pro patogenezi EAE, není zatím zcela jasné. Neuroprotektivní účinky zajišťované CB1 receptory mohou zahrnovat kontrolu excitotoxické glutamátové aktivity, kontrolu toxického iontového influxu a antioxidačního působení. Glutamátová excitotoxicita se v neurodegeneraci EAE významně uplatňuje. Jak doložila studie, použití antagonisty glutamátového receptoru má u EAE neuroprotektivní efekt s redukcí poškození jak neuronů, tak oligodendrocytů. Aktivace CB1 receptoru, ať už pomocí Δ9-THC nebo syntetického analogu omezuje uvolňování glutamátu a výsledné excitotoxické poškození. Vedle antiglutamátergního účinku regulují CB1 receptory také kalciové kanály zmnožené v odpověď na aktivaci receptoru pro NMDA. Influx Ca2+ je u myši postrádající CB1 receptor daleko vyšší. Protože influx kalcia je jedním z mechanizmů destrukce nervových vláken u EAE, je omezení tohoto jevu dalším mechanizmem neuroprotekce zprostředkované kanabinoidy. Někteří autoři dokonce odvážně dovozují, že nízkodávkovaná dlouhodobá léčba kanabinoidy by mohla způsobit neuroprotekci u RS, což je zatím léčebná oblast, pro niž farmaka zcela chybí.

Data z doposud provedených studií u EAE dávají tušit, že ovlivněním CB2 lze dosáhnout modulace zánětu, zatímco ovlivnění CB1 může podpořit neuroprotekci. Ve skutečnosti jsou však tyto děje u EAE i RS provázané a jedna z nejnovějších studií, zkoumající vliv látky WIN55,512-2, potentního agonisty CB1 i CB2, ukazuje, že ovlivněním CB1 je dosaženo krom redukce disability a progrese nemoci i ovlivnění zánětu (delto, 2012).

EAE se však RS nepodobá jen patogenezí, ale i symptomy a klinickou manifestací. To umožňuje zkoumat EAE jako model i pro studium symptomatické léčby RS. Tento přístup byl poprvé použit D. Bakerem v roce 2000 a úspěšně publikován v Nature. Tremor a spasticita jsou příznaky RS, které vyvolávají těžkou invaliditu a málokdy dostatečně odpovídají na farmakologickou léčbu. Baker a spolupracovníci našli metodu, jak kvantifikovat tremor a spasticitu u myší EAE a demonstrovali, že exogenní kanabinoidy tyto symptomy zmírnily. Následovaly studie s knockoutovanými zvířaty, které ukázaly, že tento efekt je zprostředkován CB2, nikoli tedy imunomodulací vedenou přes CB1 receptory. Neuropatická nebo zánětem způsobená bolest je dalším závažným symptomem RS, jehož možná modulace kanabinoidy se nyní intenzivně zkoumá. Endokanabinoidní systém je podobně dysregulován u EAE i RS, což činí z EAE vhodný model ke studiu neuropatické bolesti u RS. Výhodou je možnost studovat zvířata knockoutovaná pro jednotlivé kanabinoidní receptory, prozánětlivé cytokiny a jejich receptory. Další zcela nově studovanou oblastí je dysfunkce močového měchýře. Sfinkterové obtíže jsou velkým problémem u RS, přinášejí významnou změnu kvality života a jejich farmakologické ovlivnění není ideální. Nově vyvinutá metoda k sonografické kontrole vyprazdňování u EAE umožní studovat léky s potenciálem ovlivnit sfinkterové funkce. Podle dosavadních zkušeností mohou kanabinoidy pozitivně ovlivnit hyperaktivitu detruzoru (Brady, 2004). Použití EAE může vnést do této oblasti mechanistický vhled a přinést důležitá data o vlivu jednotlivých receptorů na řízení tohoto důležitého systému.

Ve vědecké literatuře nacházíme první zprávy o úspěšném použití THC u spasticity v roce 1981 a tremoru u RS v roce 1983. Teprve o mnoho let později následovaly menší randomizované studie zaměřené na sledování různých symptomů RS, statisticky nejvýznamnějších výsledků bylo dosahováno u spasticity (Wade, 2004, zahrnuto 160 pacientů), kde už byl použit oromukosální sprej Sativex.

Sativex je kanabinoid farmaceuticky vyrobený, složený z rostlinných extraktů připravených z geneticky odlišných druhů Canabis sativa L. Dvě potenciálně terapeutické sloučeniny v extraktech z Cannabis sativa L. jsou kanabinoidy THC (Δ9- tetrahydrokanabinol) a CBD (kanabidiol). Sativex obsahuje potenciálně terapeutické sloučeniny THC a CBD v poměru 1:1. THC působí jako analgetikum, svalové relaxans, antiemetikum, stimulans chutí, zlepšuje motorické funkce a má psychoaktivní účinky. THC je parciálním agonistou endogenních kanabinoidních receptorů. CBD působí jako antikonvulzant, svalové relaxans, neuroprotektivum, antioxidant a má antipsychotické účinky. Bylo prokázáno, že CBD snižuje úzkost a psychoaktivní účinky THC (Vann, 2007). Stimuluje vaniloidový receptor bolesti, inhibuje vychytávání anandamidu. (Anandamid je endogenní kanabinoid, jehož jméno je odvozeno od sanskrtského slova pro vnitřní štěstí, ãnanda. Název měl vyjadřovat nejen radost, kterou vědci měli z jeho izolace z vepřového mozku, nýbrž i účinky, které u této látky předpokládali. Anandamid je parciálním agonistou endogenních kanabinoidních receptorů.) CBD má nízkou afinitu ke kanabinoidním receptorům (malá afinita k CB1, větší k CB2). Sativex je připraven jako oromukosální sprej obsahující 27 mg/ ml THC: 25 mg/ml CBD v etanolu. Každá vstříknutá dávka obsahuje 2,7 mg THC a 2,5 mg CBD. Pacienti si sami zvyšovali dávky až do doby, kdy se zlepšila spasticita nebo pocítili nežádoucí účinky nebo dosáhli maximálního počtu 12 vstřiků za den.


Obr. 2: Absorpce CBD a THC jako liposolubilních látek je při použití oromukosálního spreje velmi dobrá, může se výrazně lišit mezi pacienty podle míry spolknuté látky, proto se může lišit i dávkování. Hladiny v plazmě však neodrážejí hladiny v místech účinku v CNS. Z grafu je patrné, proč je kouření marihuany preferovaným způsobem použití u uživatelů nezákonné drogy a proč při podání Sativexu nevznikají psychoaktivní účinky.

Dvouletá extenze této původně desetitýdenní studie publikované v r. 2006 ukázala, že přes 40 % pacientů byli non-respondéři, kteří studii předčasně pro nedostatek efektu opustili, nevznikalo zde tedy nebezpečí z nadužívání psychoaktivní látky. V roce 2007 byly publikovány výsledky ovlivnění neuropatické bolesti u RS ve studii, která sledovala 125 pacientů (Nurmikko, 2007), v té době byla ale již publikována u podobné menší skupiny pacientů dvouletá extenze. Bolest jako fenomén provázející jiné zánětlivé onemocnění, revmatoidní artritidu, bylo možno v pilotní studii (Blake, 2006) též ovlivnit kanabinoidy a bylo navíc dosaženo i oddálení progrese choroby. Jak v ovlivnění spasticity, tak v ovlivnění neuropatické bolesti u RS nebylo pozorováno vyhasínání efektu a nutnost výslednou účinnou dávku zvyšovat. Studie publikovaná Collinem v roce 2007 se týkala 184 pacientů a ukázala, že jen 40 % pacientů jsou respondenti, kteří mají více než 30% efekt na snížení spasticity. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 (aktivní látka:placebo). Následující Collinova studie zahrnující 337 pacientů použila k hodnocení nejen běžně užívané škály pro hodnocení spasticity, ale také objektivní měření času nutného k ujití 10 m za stejných a kontrolovaných podmínek. Ukázalo se, že titrace dávky během prvních 4 týdnů jasně odliší respondéry a non-respondéry, takže v praxi není třeba exponovat neodpovídající pacienty dlouhodobému podávání kanabinoidů.


Obr. 3: Změna NRS v průběhu studie.

Pozorované vedlejší účinky přípravku Sativex ve studiích mají většinou slabou intenzitu. Ve III. fázi klinického programu se obvykle vyskytují závrať, únava, průjem, nucení na zvracení, poškození vnímání chuti a sucho v ústech.

Česká republika se v posledních letech účastnila tří klinických studií, v nichž byl testován efekt Sativexu na spasticitu a neuropatickou bolest u pacientů s RS. Po úvodní, zaslepené 4týdenní fázi, identifikující subjekty se schopností odpovídat na Sativex (hodnoceno alespoň 20% redukcí spasticity v numerické škále spasticity – NRS) následuje vždy 12týdenní dvojitě slepá léčebná fáze. Pacienti byli hodnoceni pomocí objektivních neurologických vyšetření: Ashworthova škála spasticity, rozšířená škála disability (Expanded Disability Status Scale, EDSS), rychlost ujití 10 m. Denně pacienti sami hodnotili míru své spasticity (NRS), frekvenci spasmů a poruchu spánku.

74 % Sativexem léčených subjektů (respondentů podle úvodní fáze) bylo zlepšeno o 30 a více procent oproti placebu. Neodpovídavost k léčbě Sativexem je možno identifikovat pomocí krátkého terapeutického pokusu (ne více než 4 týdny) a tím zamezit dlouhodobější expozici neefektivní terapii. Z údajů, které jsou ze studií k dispozici, nebyl zřejmý žádný případ abstinenčního syndromu a nebyl zneužit tento přípravek.

Z našich zkušeností (v Centru pro demyelinizační onemocnění 1. LF UK a VFN Praha bylo ve studiích léčeno přes 100 pacientů) není znám žádný případ pacienta, který by po Sativexu přešel na jiné drogy, a to ani z těch, kteří používali marihuanu nekontrolovaně (pro vlastní potřebu při ztuhlosti nebo bolestech při RS).

Sativex byl v r. 2005 schválen v Kanadě jako léčivo na neurogenní bolesti a spasticitu při RS a v r. 2007 na bolesti při nádorovém onemocnění. Sativex® je dále schválen ve Velké Británii, Španělsku a na Novém Zélandu jako léčba spasticity u pacientů s RS, nově v Německu, Dánsku, ve Švédsku a od 7. 2. 2012 v Rakousku. Očekává se schválení v Itálii.

Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) Sativex oromucosal spray zaregistroval s platností od 13. dubna 2011 i v ČR. Ústní sprej mají používat pacienti se středně těžkou až těžkou spasticitou, kterou způsobuje roztroušená skleróza.

Sprej nicméně zatím na českém trhu není v distribuci. Dosud nebyla stanovena maximální cena ani úhrada pojišťovnou, protože při předpokladu průměrného použití 8 vstřiků za den stojí měsíční dávka 10 000 Kč na pacienta.

Obecným problémem použití kanabinoidů u RS, na který je mnohdy poukazováno, jsou dlouhodobé vedlejší účinky pozorované u pravidelných uživatelů marihuany. Snížené uvolňování glutamátu díky aktivaci CB1 receptoru se považuje za jeden z podkladů postižení paměti u chronického užívání kanabis (Fujiwara, 2004), použití antagonistů pak dokonce za možnost léčit psychózy a s nimi spojenou neurodegeneraci. V posuzování studií na zvířatech i souborech dlouhodobých uživatelů konopí je třeba velké opatrnosti. Konzistenci zde nelze vysledovat. Mnoho z těchto inkonzistencí lze přičíst na vrub současné různé míře ovlivnění receptorů, dávkování ve studiích na zvířatech, různému zastoupení Δ9-THC a kanabidiolu, ve studiích na lidech pak zevním faktorům a jen obtížně odhadnutelnému dávkování.


Obr. 4: Změna svalových křečí v průběhu studie.

Horší výkon v kognitivních testech je lineárně závislý na množství užitého Δ9-THC (testovány byly cigarety až s 69 mg THC), cigarety obsahující 13 mg THC neovlivnily podstatným způsobem kognitivní výkon ani motorické a pozornostní úkony nutné pro řízení motorového vozidla (Hunault, 2009, Weinstein, 2010). U kanabidiolu jsou známy jeho přímo antipsychotické účinky a jeho farmakologické vlastnosti se považují za blízké atypickým antipsychotikům. Efekty modulace endokanabinoidního systému na kognici a chování (Zanettini, 2011) jsou velmi komplexní a zdá se, že spíše než určitý typ chování vyvolává endokanabinoidní signalizace změnu vlivu zevních faktorů na chování jedince.


Obr. 5: Farmaceutické využití konopí.

Co je pak zcela specifické pro RS, je to, že jde o zánět centrálního nervového systému. I u jiných systémů, kde máme jak endogenní produkci, tak možnost přivádět látku exogenně, pozorujeme odlišnosti od CNS, ve kterém se zánět neodehrává. Pokud u klasické deprese vyvolá nadprodukce endogenních kortikosteroidů atrofii CNS, u RS podávání kortikosteroidů omezí atrofii CNS, protože její primární příčinou je zde zánět. Podobně lze zřejmě vysvětlit i rozdíly v efektu kanabinoidů na CNS pacienta s RS a CNS zdravého člověka. V modelu sepse u krys podání kanabinoidů zvyšuje přežití a zlepšuje kognitivní funkce. U pacientů s RS vzniká deteriorace kognitivních funkcí v důsledku progrese onemocnění. Jde o neurodegenerativní pochody uvozené zánětem CNS. Bohužel zatím ani u pacientů s iniciálně podobnými příznaky RS nelze predikovat, jak se budou kognitivní funkce vyvíjet. Probíhají studie k detekci vlivu dlouhodobého podávání kanabinoidů na tyto funkce. Do jejich publikace budeme odkázáni jen na studie retrospektivní (Honarmand, 2011), kde jsou porovnány nevelké skupiny pacientů s RS užívajících či neužívajících mnoho let marihuanu a kde přitom neznáme jejich kognitivní funkce před stejným časovým obdobím ani nevíme, zda právě progrese kognitivní deteriorace nebyla důvodem ztráty zaměstnání či užívání konopí. Samozřejmě nešlo o kontrolované podávání kanabinoidů z léčebné indikace a efekt na příznaky RS nebyl objektivně nijak hodnocen. Jde tedy o stejnou skupinu probandů, jako jsou jiní uživatelé marihuany, jen s tím rozdílem, že sledovaná skupina měla onemocnění RS. Množství kanabinoidů v cigaretách je velmi variabilní, tato forma podání může obsahovat plísně, bakterie, těžké kovy a obecně kouření marihuany nese stejná rizika jako kouření tabáku. Do získání validních vědeckých dat je tedy stále mnoho prostoru pro spekulace.

Lze uzavřít, že použití kontrolovaných dávek Δ9THC a CBD v oromukosálním spreji může být přínosné pro pacienty s RS, kteří trpí spasticitou, nedostatečně ovlivněnou standardní léčbou. Zneužívání kanabinoidů v této indikaci se jeví jako nepravděpodobné. Naopak je třeba varovat před individuálním experimentováním s drogou a jejím kouřením v zájmu ovlivnění příznaků RS, protože množství účinných látek (a tím ani vedlejší účinky) nelze kontrolovat. Prospektivně orientovaný výzkum přinese nepochybně do několika let validní data o vlivu této medikace na kognitivní funkce u RS, protože dosavadní literatura je na věrohodné závěry zcela nedostatečná. Centrální nervový systém pacienta s RS žije trvale v podmínkách zánětu a ztráty nervových vláken, neurotransmiterové systémy jsou tedy ovlivňovány odlišným způsobem, než je tomu u jinak zdravého člověka.

Literatura

Baker D, Pryce G, Croxford JL, Brown P, Pertwee RG, Huffman JW, Layward L. Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model. Nature. 2000 Mar 2;404(6773):84-7.

Blake DR, Robson P, Ho M, Jubb R W, McCabe CS. Preliminary assessment of the efficacy, tolerability and safety of a cannabis-based medicine (Sativex) in the treatment of pain caused by rheumatoid arthritis. Rheumatology 2006;45:50-52.

Collin C, Davies C, Mutiboko IK, Ratcliffe S for the Sativex Spasticity in MS Study Group. Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis. European Journal of Neurology 2007, 14: 290-296.

Collin C, Ehler E, Waberzinek G, Alsindi Z, Davies P, Powell K, Notcutt W, O’Leary C, Ratcliffe S, Novákova I, Zapletalová O, Piková J and Ambler Z. A double-blind, randomized, placebo controlled, parallel-group study of Sativex, in subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis. Neurol Res. 2010;32(5):451-9.

de Lago E, Moreno-Martet M, Cabranes A, Ramos JA, Fernández-Ruiz J. Cannabinoids ameliorate disease progression in a model of multiple sclerosis in mice, acting preferentially through CB(1) receptor-mediated anti-inflammatory effects. Neuropharmacology. 2012;8. [Epub ahead of print].

DT Wade, PM Makela, H House, C Bateman and P Robson. Long-term use of a cannabisbased medicine in the treatment of spasticity and other symptoms in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2006; 12: 639-645.

Honarmand K, Tierney MC, O’Connor J, Feinstein A. Effects of cannabis on cognitive function in patients with multiple sclerosis. Neurology 2011;76:1153-1160.

Kubajewska I, Constantinescu CS. Cannabinoids and experimental models of multiple sclerosis. Immunobiology 215 (2010) 647-657.

Novotna A, Mares J, Ratcliffe S, Novakova I, Vachova M, Zapletalova O, Gasperini C, Pozzilli C, Cefaro L, Comi G, Rossi P, Ambler Z, Stelmasiak Z, Erdmann A, Montalban X, Klimek A, Davies P. Sativex Spasticity Study Group. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel- group, enriched-design study of nabiximols* (Sativex(®)), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2011;18(9):1122-31.

Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA. Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology 2005;65:812-19.